2021年6月，在《JAMA Oncol》上发表了一篇非随机临床试验——MANHATTAN研究，评估在未使用大剂量美法仑化疗和自体造血细胞移植情况下，卡非佐米、来那度胺、地塞米松和达雷妥尤单抗联合治疗新诊断多发性骨髓瘤患者的安全性和有效性。现在让我们跟随小编，了解一下具体内容。 背景
自 2008 年NCCN指南 2A 类推荐硼替佐米、来那度胺和地塞米松(VRd)三药联合方案，VRd 已逐渐成为美国最常用联合治疗方案。2017年，美国西南肿瘤协作组（SWOG）S0777随机III期试验证实VRd（vs. Rd）带来更优无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），基于此研究结果NCCN 指南将VRd升级为1 类推荐。
对于已经接受大剂量美法仑化疗和自体造血细胞移植，并联用蛋白酶体抑制剂硼替佐米、来那度胺和地塞米松三药联合治疗的新诊断多发性骨髓瘤患者，加用达雷妥尤单抗的获益得到了证实。一项随机III期研究证实既定联合方案中加入达雷妥尤单抗治疗新诊断和复发或难治性多发性骨髓瘤患者是安全的，加深缓解，获得更高微小残留病(MRD)率，延长PFS。
本研究旨在评估在未使用大剂量美法仑化疗和自体造血细胞移植情况下，二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米、来那度胺和地塞米松三药联合加用达雷妥尤单抗治疗新诊断多发性骨髓瘤患者的安全性和有效性。
方法
临床试验和相关试点研究在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心进行。2018年10月1日至2019年11月15日期间、纳入41例、年龄≥18岁，东部肿瘤协作组体能状态0-2、新诊断多发性骨髓瘤患者。中位随访20.3个月(95%Cl，19.2-21.9)。8个周期(28天为一周期)治疗中，每位入组患者均接受静脉注射卡非佐米（20/56 mg/m2，第1、8和15天每天一次)，口服来那度胺（25 mg，第1-21天每天一次)，口服或静脉注射地塞米松(第1-4周期，每周40mg，第4周后每周给予20mg)，静脉注射达雷妥尤单抗（16 mg/kg，第1,2周第1，8，15和22天；第3-6周第1和15天；第7,8周第1天)。主要研究终点是在未使用大剂量美法仑化疗和自体造血细胞移植的情况下的MRD率。次要研究终点包括评估安全性和耐受性评估，根据国际骨髓瘤工作组评估临床缓解率以及无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。
结果
? 41例患者中，中位年龄59岁(范围30-70岁)；25例(61%)女性，20例(49%)高危型多发性骨髓瘤。中位随访时间为20.3个月(95% Cl，19.2-21.9)。
? 41例患者中有29例 (71%)达到主要研究终点(8个周期治疗后，目标MRD阴性率为40%或更高) (95% CI, 54%-83%)，因此试验被认为是成功的；达到MRD阴性的中位时间是6个周期(范围1-8个周期)；高危与标危患者的MRD阴性率无显著差异 (优势比，1.7；95%Cl，0 . 36-8 . 6；P = 0.50)，且MRD阴性率在不同年龄(< 60岁vs ≥60岁)间也无显著差异(优势比，0.48；95%Cl，0.08-2.3；P = 0.32)。
? 次要研究终点的总体缓解率和非常好的部分缓解或完全缓解率分别为100% (41例患者中的41例)和95%(41例患者中的39例)。中位随访11个月时，1年PFS率和OS率分别为98% (95% CI，93%-100%)和100%。
? 常见的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少(12例[27%])、皮疹(4例[9%])、肺部感染(3例[7%])和丙氨酸氨基转移酶水平升高(2例[4%])。研究中无受试者死亡。
结论
这项非随机临床试验, 在未使用大剂量美法仑化疗和自体造血细胞移植情况下，卡非佐米 -来那度胺 –地塞米松-达雷妥尤联合治疗新诊断多发性骨髓瘤患者可获得高MRD阴性率和高PFS率，71%患者达到了MRD阴性(试验的主要终点)，因此试验被认为是成功的。在此研究基础上，创立了一项大型随机多中心临床试验(ADVANCE)，比较卡非佐米 -来那度胺 –地塞米松-达雷妥尤联合治疗与标准治疗方案治疗新诊断多发性骨髓瘤患者的疗效，研究已进入登记。
参考文献：
1. Landgren O, Hultcrantz M, Diamond B, et al. Safety and Effectiveness of Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone, and Daratumumab Combination Therapy for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: The MANHATTAN Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Jun 1;7(6):862-868.
